Fils du professeur de médecine Robert Debré, Michel Debré est docteur en droit. Il est reçu en 1934 au concours du Conseil d'État, dont il devient maître des requêtes.

En novembre 1938, il entre au cabinet du ministre des Finances Paul Reynaud. Dès 1942, Miche Debré est actif dans la Résistance intérieure, et a notamment pour mission de préparer la désignation des futurs préfets de la Libération.

Commissaire de la République, il est chargé en 1945 de préparer une réforme de la Fonction publique qui se traduit notamment par la création de l’École nationale d’administration.

Garde des Sceaux et ministre de la Justice en 1958, principal inspirateur, avec de Gaulle, de la nouvelle Constitution, il est le premier chef de gouvernement à en fixer la pratique. En janvier 1959, au lendemain de son élection à la présidence de la République, le général de Gaulle le nomme Premier ministre. Il partage avec le président une immense ambition de rénovation pour la France. Il a de nombreux projets, pour beaucoup déjà mûris. Son premier gouvernement compte certes nombre d’hommes politiques ayant déjà été ministres. Mais il est aussi marqué par le fait que sur 27 ministres, 10 ne sont pas des parlementaires. Il s’agit de signifier la fin du « règne des partis » et le fait que la nomination du gouvernement participe des prérogatives de l’exécutif.

Dans sa longue allocution, le Premier ministre met en avant l’importance du renouvellement des institutions et la personnalité du général de Gaulle. Face aux troubles, il affirme que le succès ou l’échec de l’exécutif seront ceux de la République toute entière (« L'échec des institutions ne mènerait par à une nouvelle expérience démocratique, mais à une dictature »). Si la question économique et sociale est longuement abordée, le fait central est l’Algérie (« Dans nos préoccupations nationales, l'Algérie a la priorité absolue »). Néanmoins, celle-ci n’est pas considérée seule, mais reliée à l’ensemble de la géopolitique française (« Algérie, Communauté, alliance atlantique et coexistence, Europe : partis de la France, nous revenons à la France »). L’analyse internationale met également en avant la nécessité de la réconciliation franco-allemande (« c'est dans les yeux des jeunes Allemands que les jeunes Français doivent regarder leur avenir, et réciproquement, c'est dans les yeux des enfants de France que les enfants d'Allemagne doivent imaginer le leur »).

Sur la question algérienne, Michel Debré, qui fut un ardent défenseur de la présence française en Algérie, devient favorable à un statut de large autonomie. Son sens de l'État et sa fidélité au général le poussent à accepter le principe d’un référendum sur l’autodétermination algérienne. 

Il réagit avec fermeté au putsch des généraux et, dans cette crise, s’adresse solennellement par deux fois aux Français. Son gouvernement est à l’origine, en 1961, du premier ministère de la Coopération.

Michel Debré donne l’impulsion en matière économique et sociale.

Pour renforcer l’investissement productif, il l’encourage par des mesures fiscales et un assouplissement du crédit. Les résultats dans ce domaine sont spectaculaires : augmentation de l’investissement à un rythme annuel de 10 %, accroissement de la production annuelle de l’ordre de 6 % par an… la France de De Gaulle connaît l’apogée des Trente glorieuses et bénéficie de l’assainissement des finances publiques permis par le plan de redressement Pinay-Rueff. Malgré la guerre d’Algérie, le déficit budgétaire et l’inflation sont réduits.

C’est à Michel Debré que revient l’initiative de la première loi Malraux, première loi de programme de restauration des monuments historiques. Soucieux du patrimoine de la France, il invente les secteurs urbains sauvegardés et les parcs naturels. Aidé par un comité interministériel, il suit en détail les affaires de la région capitale, s’intéressant au déplacement des Halles à Rungis ou à la future tour Maine-Montparnasse.

Michel Debré est élu député de la première circonscription de La Réunion le 5 mai 1963. Il est élu maire d'Amboise en 1966 et le demeure jusqu'en 1989.

Le 24 mars 1988, il est élu au premier fauteuil de l'Académie française.

Michel Debré décède le 2 août 1996, à l'âge de 84 ans. À ses obsèques à Saint-Denis d’Ambroise (Indre-et-Loire), sont présents le président de la République Jacques Chirac, le Premier ministre Alain Juppé, venu avec une quinzaine de membres de son gouvernement, les anciens Premiers ministres Pierre Messmer et Édouard Balladur, des personnalités du gaullisme, ainsi que des responsables nationaux et étrangers. Deux mille personnes s’étaient rassemblées autour de l’église. Les drapeaux des anciens combattants ont formé une haie d'honneur pour la sortie du cercueil qui, déposé sur le parvis, a été recouvert d'un drapeau tricolore, devant des détachements militaires, dont ceux de l'École d'application de l'arme blindée de Saumur dont Michel Debré était sorti major. Après que furent joués la sonnerie aux morts et le Chant des partisans, quatre militaires ont emporté le cercueil sur lequel avaient été disposées l'épée d'académicien et la cravate de Commandeur de la Légion d'honneur de l’ancien Premier ministre.

Parmi les nombreuses réformes entreprises par Michel Debré, on peut noter :